Leberfibrose - Medizinische Experten

Eine Leberfibrose bedeutet eine Umwandlung der Leberzellstruktur. Eine fortgeschrittene Leberfibrose kann zu Funktionsausfällen der Leber, Leberzirrhose und zu portaler Hypertonie führen. Ursachen der Leberfibrose können toxische, virale, metabolische, autoimmune und cholestatische Erkrankungen sein.

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Hintergrund zur Leberfibrose: Organfibrosen

Organfibrosen stellen wichtige pathobiochemische Partialreaktionen sehr unterschiedlicher Erkrankungen dar. Internationalen Erhebungen zufolge sind diese fibroproliferativen Erkrankungen führend in der Mortalitätsstatistik, da sie etwa 45 % der Todesfälle direkt oder indirekt verursachen. Bei bis zu 9,5 % aller Patienten, die nach dem Tode vom Pathologen obduziert werden, lässt sich eine Leberzirrhose feststellen. Die klinischen Manifestationen von fibrotischen Vorgängen sind außerordentlich vielgestaltig und umfassen Organfibrosen (Leber, Niere, Lunge, Pankreas, Myokard, Haut, Auge, Knochenmark) und Arteriosklerose, retroperitoneale Fibrose, Dupuytren’sche Kontraktur u.a.m. Aufgrund des klinisch häufig protrahierten Verlaufs sind diese Manifestationen Ursache für langzeitige Morbidität und damit von erheblicher sozialmedizinischer und gesundheitsökonomischer Bedeutung.

Obwohl auch sog. primäre Fibrosen bekannt sind, bei denen das jeweilige Gewebe ohne erkennbare äußere Schädigung fibrosiert (zum Beispiel die PBC = primäre biliäre Zirrhose), bilden die sekundären Fibrosen die überwältigende Mehrheit. Bei diesen wird das Gewebe zunächst durch eine exogene oder endogene Noxe geschädigt. Sekundär (daher der Name) werden innerhalb des zerstörten Gewebsverbandes Fibroblasten aktiviert, die vermehrt interstitielles Bindegewebe produzieren - die Narbe entsteht. Prinzipiell ist dieser Vorgang in jedem Gewebe möglich. Bekanntestes Beispiel ist die alkoholtoxische Leberzirrhose, bei der eine Fibrose des Leberparenchyms durch wiederholte und langandauernde Einwirkung von Alkohol eintritt.

Fibrosen stellen somit eine pathologische Form der Wundheilung dar, die sich dadurch auszeichnet, dass die strenge Regelung der Reparaturprozesse, die eine normale Wundheilung begleitet, erheblich beeinträchtigt wird. Darüber hinaus sind die an der Entstehung der Fibrose (Fibrogenese) und an der Wundheilung beteiligten Komponenten (Bindegewebszellen, extrazelluläre Matrixkomponenten, Zytokine) nahezu identisch.

Organfibrosen sind im Wesentlichen auf die Interaktion von extrazellulärer Matrix (Kollagene, Fibronektin, Proteoglykane, strukturelle Glykoproteine), parenchymalen und nicht-parenchymalen („Stroma“-)Zellen sowie interzellulären Mediatorsubstanzen (Zytokine, Wachstumsfaktoren, nicht-Peptid-Mediatoren) zurückzuführen. Ihre gemeinsamen Merkmale sind eine hochgradige Zunahme des Bindegewebes, dessen topographische Umverteilung undVerschiebung des molekularen Profils bei gleichzeitigem Rückgang des funktionellen Parenchyms. Die klinischen Konsequenzen (und damit die Prognose) vieler chronischer, fibrotischer Erkrankungen sind durch die Akkumulation des Bindegewebes und der damit induzierten Modulation der zellulären Funktion, der hämodynamischen Mikrozirkulation und der Austauschprozesse bedingt. Bei der Wundheilung sorgt die koordinierte Synthese und Degradation der genannten extrazellulären Matrixproteine (modeling) für eine restitutio ad integrum, im Falle der gestörten Wundheilung zu einer mehr oder weniger starken Funktionseinschränkung durch unvollständigen Gewebsverschluss oder hypertrophe Narbenbildung.

In den zurückliegenden 10-15 Jahren sind außerordentliche Fortschritte in der molekularen Charakterisierung der Bindegewebskomponenten, der für die Expression relevanten Zelltypen und deren Interaktion mittels autokriner und parakriner Mediatorsubstanzen gemacht worden. Durch Einsatz moderner molekularbiologischer und zellbiologischer Methoden und Verfeinerung immunzytochemischer Nachweisreaktionen ist es gelungen, detaillierte Einsichten in die pathogenetischen Abläufe von Organfibrosen zu erhalten. Diese Kenntnisse haben in jüngster Zeit zu sehr hoffnungsvollen, zukunftsweisenden Ansätzen zur molekularen Therapie fibrotischer Organ- und Gewebsreaktionen geführt. Durch transiente Transfektion von Fusionsgenen, die zur Überexpression von Zytokin-Scavengern führen und/oder intrazelluläre Signaltransduktionswege profibrogener Zytokine supprimieren, ist es experimentell möglich, Fibrosen zu inhibieren. Andererseits kann durch Applikation von Zytokinen (Interferon) oder einer Neutralisierung von sogenannten Gewebsinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs) ein Fortschreiten der Fibrogenese verhindert und eine Fibrolyse induziert werden.

Hintergrund zur Leberfibrose: Die Leber des Menschen

Die Leber ist das zentrale Organ des menschlichen Stoffwechsels und mit 2,5 % des Körpergewichts die größte Drüse des Menschen. Die Leber übernimmt wichtige Stoffwechselfunktionen, wie zum Beispiel die Bildung eines Aminosäurepools für die Proteinbiosynthese, den Aufbau des Glykogen, die Bildung von Harnstoff und anderen Endprodukten des Aminosäurestoffwechsels, sowie die Produktion von Galle und die damit verbundenen Abbau- und Entgiftungsvorgänge sowie eine Vielzahl weiterer Funktionen. Die Leber ist morphologisch beim Menschen in zwei Leberlappen unterteilt, wobei der rechte die sechsfache Größe des linken Leberlappens besitzt. Leberlappen sind wiederum in viele kleine Leberläppchen unterteilt, die an ihren Eckpunkten, den Periportalfeldern, das so genannte Glisson-Trias besitzen. In diesem befindet sich ein Gallengang, ein Ast der Leberarterie und einer der Pfortader. Zwischen den Leberzellen liegen die Lebersinusoide. Diese sind mit Endothelzellen ausgekleidete Kapillargefäße. In der gesunden Leber enthalten die Sinusoide die sogenannten Kupffer-Zellen, die Makrophagen der Leber. Durch die Sinusoide läuft das Blut von den Glisson-Trias-Bereichen über Zentralvenen in die Lebervene. In den Sinusoiden spielt sich der Austausch von Metaboliten zwischen Blut und Leberparenchym ab. Im Raum zwischen Lebersinusoid und Leberzellen, dem so genannten Disse-Raum, befinden sich die für die Fibrosierung wichtigen hepatischen Sternzellen. Das Lebergewebe besteht zu 60-80% aus Hepatozyten, die metabolisch stark aktiv sind und zahlreiche Zellorganellen enthalten. Physiologisch übernehmen die Hepatozyten Aufgaben wie Zucker-, Fett- und Proteinstoffwechsel, die Synthese von Gallensäuren aber auch die Entgiftung bei einer Intoxikation.

Ursachen und Pathogenese der Leberfibrose

Die Leberfibrose ist definiert als eine Erkrankung mit vermehrter Matrixeinlagerung, (Friedman et al., 2003). Ursachen der Leberfibrose können toxische (Alkohol, Medikamente, Chemikalien), virale (Hepatitis A, B und C), metabolische (z.B. Hämochromatose, M-Wilson), autoimmune (z.B. autoimmune Hepatitis, primär sklerosierende Cholangitis) und cholestatische (Mukoviszidose, Gallengangsatresie) Erkrankungen sein. Durch die Einlagerung von Matrixkomponenten während der Fibrogenese kommt es zu einer Umwandlung der Leberzellstruktur im Sinusendothelbereich. Während das Sinusepithel im gesunden Zustand fenestriert ist, was einen Stoffaustausch zwischen Disse-Raum und Endothelzellen zulässt, bildet sich während der Fibrogenese eine Kapillarisierung der Sinusoide aus. Hieraus resultiert eine Störung des Stoffaustausches zwischen Sinusoiden und Disse-Raum (McGuire et al., 1992; Bissel et al, 1987).

Eine fortgeschrittene Leberfibrose kann zu Funktionsausfällen der Leber, Leberzirrhose und zu portaler Hypertonie führen (Gines et al., 2004). Für die Progression der Leberfibrose sind verschiedene Zelltypen von Bedeutung. Zusätzlich sind eine Fülle von Zytokin- und Chemokin-vermittelten Signalen, sowie andere Faktoren, wie die „Reactive oxygen species“ (ROS) und Prostaglandine, eine Gruppe bestimmter Gewebshormone, am Fibrosierungsprozess beteiligt (Pinzani et al., 2004). Die meisten hepatotoxischen Angriffe auf die Leber, beispielsweise durch Infektion mit einem hepatischen Virus oder Alkoholkonsum, sind gegen Hepatozyten gerichtet (Higuchi et al., 2003). Die so geschädigten Hepatozyten setzen ROS und verschiedene fibrogene Mediatoren frei, welche eine Apoptose der Hepatozyten und eine Immunantwort einleiten (Loguercio et al., 2003). Die hepatischen Sternzellen (HSC) sind für den Fibrosierungsprozess besonders wichtige Zellen.

Die gesunde Leber besteht zu ca. 5 % aus Hepatischen Sternzellen (Wake et a 1971, Ramadori et al., 1991), welche als Hauptspeicher für Retinoide dienen, die sie in großen triglyceridhaltigen Vakuolen speichern. Während der Fibrogenese transdifferenzieren die Hepatischen Sternzellen (HSC) zu einem aktiven, den Myofibroblasten ähnlichen, fibrogen wirksamen Phänotyp, was auf Zytokin-vermittelte Interaktionen mit anderen Zelltypen beruht (Gressner et al., 1994). Die Vitamin A speichernden Vakuolen gehen bei diesem Prozess fast vollständig verloren und ein aus glattem Muskel-α-Aktin bestehendes Cytoskelett, sowie ein raues endoplasmatisches Retikulum werden aufgebaut. Mit dieser Transdifferenzierung beginnt eine Aktivierung der HSC, welche sich durch einen proliferativen, kontraktilen, migratorischen, fibrogenen und inflammatorischen Phänotyp auszeichnen (Friedman et al., 2006). Die Expression von für die Fibrosierung wichtigen Proteinen, wie beispielsweise Bestandteilen der Extrazellulären Matrix (Kollagen Typ I und III) oder dem tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) wird durch entsprechende Zytokine, wie Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), Angiotensin II oder Leptin aktiviert (Bataller et al., 2005). Durch die sezernierten Zytokine kommt es zusätzlich zu einer vermehrten Expression von wichtigen inflammatorischen Rezeptoren, Chemokinrezeptoren und Lipopolysacchariden, sowie signalinduzierten Rezeptoren wie dem Toll-like receptor 4.

Während die Leberzirrhose aufgrund der bereits fortgeschrittenen Vernarbung des Organs in den meisten Fällen irreversibel ist, wird die Leberfibrose als dynamischer Prozess beschrieben, der im Falle der kleinknotigen Fibrose weitgehend reversibel ist (Issa et al., 2004; Bataller et al., 2000). Deshalb ist es sinnvoll, bereits im Stadium der Leberfibrose Proteine zu identifizieren, die für das Fortschreiten der Fibrose von Bedeutung sind, und deren Inhibierung eine Progression der Fibrosierung verhindern könnte.

Diagnostik der Leberfibrose

Zur Diagnose der Leberfibrose wird meistens eine Leberbiopsie mit anschließenden Gewebsfärbungen eingesetzt. Je nach untersuchter Region in der Leber kann es dabei allerdings zu Variabilitäten kommen, außerdem ist die Diagnose von der Einschätzung des begutachtenden Pathologen abhängig, was eine objektive Beurteilung des Fibrosegrades schwierig macht (Maharaj et al., 1986).

Der Fibrosegrad kann mit verschiedenen Punktesystemen beschrieben werden, wobei der Ishak Score (Knodell et al. 1981) am weitesten verbreitet ist. Weiterhin zählen der Metavir Score (Poynard et al., 1997) und das Desmet/Scheuer Staging System (Desmet et al., 1994) als gängige Abstufungsmethoden des Fibrosegrades.

Da die Leberbiopsie keine optimale Diagnostik darstellt, ist es eine wichtige Aufgabe, nicht-invasive Methoden für eine Einschätzung des Fibrosegrades zu etablieren. Während der Fibrosierung kommt es zu einer erhöhten Festigkeit der Leber, was sich die transiente Elastographie (FibroScan), eine Ultraschallmethode, zunutze macht (Foucher et al., 2006). Des Weiteren werden biochemische Systeme verwendet, wie zum Beispiel der FibroTest, in denen 5-6 in hoher Konzentration vorhandene, bekannte Fibrosemarker getestet und analysiert werden. Auch der so genannte APRI (Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index) -Test, in dem das Verhältnis von Aspartat-Aminotransferase (AST) zu Blutplättchen bestimmt wird (Wai et al., 2003), dient zur nicht-invasiven Einschätzung des Grades der Leberfibrose. Eine relativ neue Methode stellt die so genannte Glycomics-Analyse da, eine Profilanalyse des Serums nach Gehalt an Proteinen mit einer N-Glykan-Modifikation (Callewaert et al., 2004).

Nicht-invasive Fibrosemarker stellen eine wichtige Form der Fibroseidentifizierung dar, jedoch zeigen vergleichende klinische Studien noch Probleme mit der Sensitivität und Signifikanz der einzelnen Methoden (Pinzani, 2006). Die individuelle Analyse von Genvarianten oder Polymorphismen, die mit der Fibrogenese assoziiert werden, stellt eine Möglichkeit dar, die Sukzeptibilität des einzelnen Patienten für die Fibrogenese einzuschätzen (Bataller et al., 2003; Huang et al., 2006; Powell et al., 2000). So konnte in Hepatitis C-Patienten beispielsweise ein bestimmter Polymorphismus des CYP2D6 -Gens mit einer schnelleren Fibroseprogression in Verbindung gebracht werden (Fishman et al., 2006). Die klinische Einschätzung einer Fibrose aufgrund verschiedener Genvarianten steht jedoch noch an ihren Anfängen.

Ansätze zur Therapie der Leberfibrose in der Klinik und am Tiermodell

Bisher ist keine Standardmethode zur Fibrose-Behandlung bekannt. Entfernung des Leberfibrose verursachenden Substrats, wie zum Beispiel das Hepatits-C-Virus oder Alkohol (Arthur, 2002; Pares et al., 1986), ist Vorraussetzung für die Beeinflussung des Fibrosierungs-Prozesses. Dies ist jedoch nicht immer möglich, so dass alternative Behandlungsstrategien entwickelt werden müssen. Bei Hepatitis-C-Patienten wird die Interferon-Ribavarin-Therapie inzwischen standardmäßig angewendet. Hierbei wird durch Interferon eine progressivere Immunantwort auf das Virus induziert, so dass es zumindest teilweise (40-80 %) abgetötet werden kann. Diese Therapie ist jedoch sehr kostspielig und zudem mit starken Nebenwirkungen verbunden, so dass auch hier neue Wirkstoffe entwickelt werden müssen.

Da Entzündungsreaktionen die Fibrose begünstigen, wird bei autoimmuner und alkoholischer Fibrose die Gabe von antiinflammatorischen Medikamenten diskutiert, welche unter anderem die Zytokinproduktion von Lymphozyten und Monozyten herunterregulieren (Czaja et al., 2004). Eine andere Strategie beschäftigt sich mit der Inhibierung der HSC-Proliferation, beziehungsweise Einleitung der HSC-Apoptose. Hierbei spielen verschiedene Antioxidantien, wie zum Beispiel Vitamin E oder α-Phosphatidylcholin (Tome et al. 2004) eine entscheidende Rolle, da sie die HSC-Aktivierung hemmen und Hepatozyten vor Apoptose schützen. Durch die Herstellung von TIMP-1 Antagonisten und deren Einsatz im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass die Degradierungsprozesse der MMPs nicht mehr inhibiert werden können (Roderfeld et al., 2006) und somit keine fortschreitende Kollagenablagerung auftritt. In anderen Arbeitsgruppen wurden Versuche zur Inhibition der TGF-β Synthese oder des Stoffwechselweges durchgeführt, wodurch ebenfalls eine Progression der Lebervernarbung vermieden wird. (Gressner et al. 2002).

Weiterhin wurden verschiedene andere Wachstumsfaktoren, wie Hepatocyte Growth Factor (HGF) (Ueki et al., 1999) oder Cardiotrophin (Bustos et al., 2003) verabreicht, um das Fortschreiten der Fibrosierung zu verhindern. In weiteren Versuchsansätzen wurden verschiedene Antioxidantien während der Fibrose verabreicht, um so der Fibrose entgegen zu wirken (Jeong WI et al., 2006; Tome et al., 2004).

Viele dieser Therapieansätze konnten bereits in Tiermodellen getestet und ein Rückgang der Fibrose demonstriert werden. Leider sind diese auf die Situation im Menschen nur bedingt übertragbar, da die humane Erkrankung sich meist über einen längeren Zeitraum erstreckt. Viele Studien sind am Menschen aus ethischen Gründen nicht durchführbar, da bspw. keine kontinuierliche Biopsieentnahme möglich ist, und unvertretbar hohe Kosten anfallen. Es gibt Hinweise, dass analog zu anderen Organen, das Renin-Angiotensin-System (RAS) an der Entstehung der Leberfibrose beteiligt ist, wobei schon seit längerer Zeit ein Inhibitor von RAS bei Nieren- und Herzerkrankungen verabreicht wird und somit eine Langzeitwirkung des Medikaments bereits bekannt ist (Yokohama et al., 2004). Dieser Befund wird zurzeit in ersten klinischen Studien untersucht (Bataller et al. 2005).

Literatur bei der Verfasserin

Autor: Univ.-Prof. Dr. med. Elke Roeb