Peritonektomie und HIPEC (Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie) - Medizinische Experten

Der tumorbedingte Befall des Bauchfells ist im Verlauf einer Krebserkrankung mit einer schlechten Prognose verbunden. In den letzten Jahren wurde eine zunehmende Zahl an Publikationen veröffentlicht, die über eine positive Beeinflussung der Peritonealkarzinose im Falle einer begrenzten Ausbreitung durch parietale und viszerale Peritonektomie sowie intraperitoneale Chemotherapie berichten. Ein Langzeitüberleben konnte bei einer Vielzahl von Malignomen dokumentiert werden, sofern der intraoperativen, intraperitonealen Chemotherapie-Lavage die Resektion aller sichtbaren Peritonealkarzinose-Knoten vorausgeht.

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Übersicht

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Peritonektomie und HIPEC (Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie) - Weitere Informationen

Die Effizienz der chirurgischen Tumorreduktion in Kombination mit hyperthermer Chemotherapie des Bauchraumes, die sog. Peritonektomie und Hypertherme Intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC), wurde sowohl hinsichtlich Symptomkontrolle, Verlängerung der Tumorkontrolle als auch Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt. Häufige Indikationen für dieses kombinierte Verfahren sind:

  • Kolorektales Karzinom
  • Ovarialkarzinom (primäre und sekundäre Therapie)
  • Magenkarzinom
  • Peritoneales Mesotheliom
  • Primäres Adenokarzinom des Peritoneum
  • Pseudomyxoma peritonei
  • Dünndarmkarzinom
  • Appendixkarzinom

Vergleichende Studien liegen allerdings bisher nur für das kolorektale Karzinom vor. Die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit peritoneal metastasiertem kolorektalem Karzinom beträgt 5,2 Monate; diese Überlebenszeit konnte in einer prospektiven Studie von Sadeghi et al. aus dem Jahre 2000 an 370 Patienten definiert werden. Im Vergleich dazu betrug die mediane Überlebenszeit nach multimodaler Therapie in einer multizentrischen Studie 19,2 Monate für das Gesamtklientel und 32,4 Monate für die Gruppe der Patienten, die vollständig reseziert werden konnten. Dieser positive Trend konnte in der prospektiv randomisierten Studie von Witkamp et al. aus dem Jahre 2001 bestätigt werden. Hier betrug der Überlebensvorteil 11 Monate gegenüber einer konventionellen systemischen Therapie (11 vs. 22 Monate).

Weitere mögliche Indikationen sind, wobei hierzu bisher nur Einzelfallberichte und keine Ergebnisse prospektiver Studien bestehen:

  • Blasenkarzinom
  • Tubenkarzinom
  • Zervixkarzinom
  • Duodenalkarzinom

Vorgehen und Methoden bei einer Peritonektomie und HIPEC

Es handelt sich hier um ein kombiniertes Verfahren, bei dem drei Methoden eingesetzt werden:

  • die zytoreduktive Chirurgie,
  • die intraperitoneale Chemotherapie und
  • die Hyperthermie.

In vielen Studien konnte ein synergistischer und additiver Effekt zwischen Hyperthermie und Chemotherapie beobachtet und dokumentiert werden. Diese Synergie begründet sich auf folgende Mechanismen:

  • Potentierung der Toxizität unter hyperthermen Bedingungen
  • Inhibierung von Mechanismen der Drug-Resistenz durch Hyperthermie
  • Erhöhung der intrazellulären Aufnahme von Zytostatika
  • Steigerung der DNA-Zerstörung
  • Steigerung der Resorption von Zytostatika infolge Erhöhung der lokalen Durchblutung

Zytoreduktive Chirurgie

Ziel einer Resektion der befallenen Bereiche des Peritoneums mittels flächenhafter Abtragung des parietalen und viszeralen Peritoneums ist es, die Tumorlast möglichst auf mikroskopische Reste zu reduzieren.

Der operative Teil des geplanten Eingriffs gliedert sich dabei in zwei verschiedene Bereiche; im ersten Teil der Operation werden die größeren Tumorformationen entfernt, wobei bestimmte Organanteile wie z.B. Teile des Darmes mit reseziert werden müssen. Danach folgt die flächenhafte Abtragung der befallenen Bauchfellteile. Da die exakte Ausdehnung des peritonealen Befalls auch mittels aller bisher bekannten diagnostischen Möglichkeiten wie Computertomogramm und Kernspintomogramm nicht genau geklärt werden kann, kann nicht genau vorausgesagt werden, welche Organe oder Bereiche entfernt werden müssen. Dies können sein:

  • Gallenblase
  • großes Netz
  • kleines Netz
  • Teile des Zwerchfells
  • Magen
  • Teile der bauchspeicheldrüse
  • Teile des Zwölffingerdarms
  • Teile des Dünndarms
  • Teile des Dickdarms
  • Sigma/Rektum
  • Eierstöcke
  • Uterus

In bestimmten Fällen kann es notwendig sein, die Operation auf die Leber, Bereiche der Bauchwand und das Retroperitoneum auszudehnen.

Nach Entfernung der größeren Tumorstrukturen erfolgt die Resektion der befallenen Bauchfellanteile wie

  • rechtes/linkes Zwerchfell
  • rechte/linke Flanke
  • kleines Becken mit Blasenhinterwand
  • Leberoberfläche
  • Mesenterum des Dünn-/Dickdarms
  • Douglas Raum
  • kleines Netz/Leberhilus
  • rechter/linker Unterbauch

Im Falle der Entfernung von größeren Dickdarmteilen kann die Anlage eines schützenden künstlichen Darmausgangs notwendig werden. Dieser Darmausgang wird zumeist nach 6 Wochen wieder zurück verlagert.

Zytoreduktive Operationen sind zeitaufwendig und damit verbunden, intraabdominell große Wundflächen herzustellen. Um das damit verbundene Risiko einer zunehmenden Blutungsneigung durch Verbrauch von Gerinnungsfaktoren zu minimieren und gleichzeitig die Bildung von Adhäsionen so gering wie möglich zu halten, wird fast ausschließlich mit modernen Dissektionstechniken (Elektro-Skalpell, Ultraschalldissektor, Ligasure-Technologie usw.) operiert.

Intraperitoneale Chemotherapie

Die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie kann beim offenen oder geschlossenen Abdomen erfolgen. Bei intracavitärer Applikation von Chemotherapeutika kommt es zu einer hohen lokalen Exposition der verabreichten Medikamente. Infolge dieses hohen Konzentrationsgradienten wird die Penetration der Substanzen in das Peritoneum und ihre Absorption über Kapillaren in das Blutsystem gesteigert. Die Eindringtiefe der Medikamente beträgt dabei allerdings nur maximal etwa 1.5 mm. In tieferen Gewebeschichten ist keine erhöhte Konzentration mehr nachweisbar. Dies bedeutet, dass die Zytostatika nur kleinste Tumorformationen homogen durchdringen können; bei größeren Formationen kann ein Konzentrationsvorteil einer solchen Applikationsform nicht mehr erwartet werden. Einsprechend stellen kleinste Tumorformationen bis maximal 2.0 mm und nur mikroskopisch sichtbare Tumorzellhaufen ein optimales Ziel für diese Therapieform dar.

Hyperthermie

Unter der Hyperthermie versteht man die Überwärmung des ganzen Körpers oder von Teilen für einen definierten Zeitraum. Dabei sollte die Temperatur zwischen 40.0 und 42.0 C° betragen. Eine selektiver antitumoraler Effekt wird durch die Hyperthermie erreicht in einem Temperaturspektrum von 40.0 bis 44.0 C°. Dabei begründet sich dieser selektive Effekt auf bestimmten tumorbiologischen Grundlagen. So besteht insbesondere ein wesentlicher Unterschied im Aufbau des Gefäßsystems zwischen Tumorgewebe und gesundem Gewebe. Während der Aufbau des Gefäßsystems in unserem Körper wohl strukturiert und gleichmäßig ist, ist er im Tumor chaotisch und unstrukturiert. So wechseln im Tumorgewebe Bereiche mit einer Luxusperfusion mit anderen Bereichen mit einer Minderperfusion ab. Dies führt diese Areale zur Hypoxie und Übersäuerung mit erniedrigtem pH-Wert. Diese Bedingungen machen Tumorgewebe empfindlicher für eine Hyperthermie als normales Gewebe, da insbesondere die Temperatur nicht adäquat abgeleitet werden kann.

Nachbehandlung bei Peritonektomie und Hyperthermer Intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC)

Nach der Operation werden die meisten Patienten auf der chirurgischen Intensivstation betreut. In einigen Zentren wird die intraoperative Chemotherapie für drei Tage über die liegenden Schläuche fortgesetzt. Diese eingebrachten Schläuche dienen zur Fortsetzung der Chemotherapie und zur Ableitung von Wundsekret aus dem Bauchraum (Drainagen), verhindern das postoperative Erbrechen (Magensonde) und dienen zur Ableitung von Urin aus der Blase (Urinkatheter). Diese Schläuche sind nicht schmerzhaft und werden nach Beendigung der Chemotherapie so rasch wie möglich entfernt. In Abhängigkeit vom Allgemeinzustand wird der Patient nach einigen Tagen auf die Normalstation verlegt.

Der Kostaufbau erfolgt so bald als möglich, beginnend am ersten postoperativen Tag. Die Flüssigkeits- und Kalorienzufuhr erfolgt während dieser Zeit durch Infusionen. Um Schmerzen nach dem Eingriff zu vermeiden, erhält jeder Patient eine spezielle adaptierte Schmerztherapie. Wichtig ist in dieser Phase die aktive Teilnahme des Patienten am Genesungsprozess.

Jeder Patient sollte sich so viel wie möglich außerhalb des Bettes aufhalten, d.h. im Stuhl sitzen und umherlaufen. Zur Vermeidung einer Thrombose oder Embolie werden Kompressionsstrümpfe und eine medikamentöse Propyhlaxe erforderlich. Die Hautnaht kann in der Regel nach 18 Tagen entfernt werden. In der Regel kann die Entlassung aus der Klinik nach 2 bis 3 Wochen erfolgen. Wenn ein künstlicher Darmausgang angelegt werden musste, findet eine intensive Einübung in die Versorgung und Pflege desselben statt.

Eine weiterführende systemische Antitumortherapie wird für Patienten mit Coloncarcinom mit positiven Lymphknoten empfohlen. Eine weitergehende systemische Antitumortherapie wird für Patientinnen mit Ovarialcarcinom empfohlen. Einige Patienten können von einer second look-Operation profitieren, bei der erneut eine Zytoreduktion und eine perioperative intraperitoneale Chemotherapie durchgeführt werden.

Medikamente bei der perioperativen intraperitonealen Chemotherapie

Die Auswahl der Medikamente für die perioperative intraperitoneale Chemotherapie beruht auf der Fähigkeit der Medikamente, einen direkten zytotoxischen Effekt innerhalb eines kurzen Zeitintervalls zu bewirken; folglich darf deren Wirkung nicht auf eine Phase des Zellzyklus beschränkt sein. Mitomycin, Doxorubicin und Cisplatin entsprechen diesen Erfordernissen.

Mitomycin (MMC)

MMC ist ein Antitumor-Antibiotikum, das spezifisch die DNA-Synthese inhibiert. Es wurde festgestellt, dass seine toxische Wirkung auf Tumorzellen unter hypoxischen Bedingungen (in sauerstoffarmer Umgebung und bei niedrigem zellulären pH-Wert) erhöht wird. MMC wirkt nicht zellzyklusspezifisch. Nach intraperitonealer Anwendung liegt der Konzentrationsvorteil gegenüber einer intravenösen Applikation bei 20:1. Annähernd 70 % der Dosis wird durch die Peritonealhöhle in 1 Stunde absorbiert. Etwa 70 bis 80 % des Medikaments werden mit dem Urin ausgeschieden. Die für die intraperitoneale Anwendung empfohlene MMC-Dosis entspricht derjenigen, die für eine intravenöse Verabreichung empfohlen wird.

Cisplatin (CDDP)

CDDP ist ein Metallkomplex, der ein zentrales Platinatom enthält, das von 2 Chloratomen und 2 Ammoniakmolekülen in der CIS-Position umgeben ist. Seine biochemischen Eigenschaften sind ähnlich denen von bifunktionalen Alkylantien, die in der DNA innerhalb eines Strangs und zwischen verschiedenen Strängen Querverbindungen produzieren. Es wirkt nicht zellzyklusspezifisch. Nahezu 95 % der Dosis werden durch die Peritonealhöhle innerhalb 1 Stunde absorbiert. CDDP reichert sich in der Leber, den Nieren und im Darm an und wird durch die Nieren ausgeschieden. Die CDDP-Dosis, die für eine intraperitoneale Anwendung empfohlen wird, ist dieselbe wie bei einer intravenösen Verabreichung.

Doxorubicin (DOX)

Dox ist ein Antitumor-Antibiotikum, das sich mit hoher Affinität an die DNA bindet, ihre Replikation und die RNA-Transkription verhindert. Das Medikament wird in der Leber metabolisiert und mit der Galle ausgeschieden, 10 % werden mit dem Urin ausgeschieden. DOX ist ein ätzendes Medikament, das in höherer Konzentration eine progressive Nekrose des Gewebes verursacht. Aufgrund von Dosierungsstudien wird eine Konzentration von 10 μ/ml für eine intraoperative hypertherme Chemotherapie vorgeschlagen.

5-Fluorouracil (5-FU)

5-FU ist als Analogtyp des Pyrimidins ein Antimetabolit. Es ist zellzyklusspezifisch für die S-Phase der Zellteilung. Obwohl die Konzentration in der Peritonealhöhle schnell abfällt, ist das Verhältnis von Peritonealkonzentration zu Plasmakonzentration hoch. Aufgrund der hohen Metabolisierungsrate bei einem einzigen Leberdurchgang innerhalb des Pfortaderkreislaufes, sollte 5-FU nicht angewendet werden, wenn eine Leberdysfunktion zu vermuten ist oder wenn in der Anamnese eine starke Toxizität durch intravenös verabreichtes 5-FU festgestellt wurde. Nach intraperitonealer Verabreichung liegt das Konzentrationsverhältnis von Peritonealflüssigkeit zu Plasma bei 1:250. Die empfohlene Dosis für eine intraperitoneale Anwendung ist etwa das 1,5-fache der intravenösen Anwendung.

Paclitaxel

Paclitaxel ist ein zytotoxisches, antineoplastisches Medikament, das Tumorzellen abtötet, indem es eine exzessive Polymerisation von Tubulin und eine Dysfunktion der Mikrotubuli hervorruft. Paclitaxel wird in der Leber metabolisiert, was es für die intrapertioneale Anwendung besonders geeignet macht. Bei Wirkstoffen, die in der Leber extensiv metabolisiert werden, ist bei intraperitonealer Instillation die regionale Wirkung am ausgeprägtesten. Die Evaluation mehrerer etablierter Zelllinien hat ergeben, dass die biologische Wirkung von Paclitaxel sowohl von der Expositionsdauer als auch der Konzentration des Medikamentes abhängig ist. Diese Eigenschaften können möglicherweise bei intraperitonealer Instillation optimiert werden. Nach intraperitonealer Anwendung beträgt das Konzentrationsverhältnis zwischen Peritonealflüssigkeit und Plasma im Menschen 1:1000. Die für die intraperitoneale Anwendung empfohlene Dosis ist etwa doppelt so hoch wie bei intravenöser Anwendung.

Mögliche Komplikationen und Risiken bei Peritonektomie und Hyperthermer Intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC)

Medikamente mit einem hohen Molekulargewicht, wie bestimmte Zytostatika, werden von dem peritonealen Überzug des Bauchraums nur verlangsamt aufgenommen und verbleiben somit relativ lange am Ort der Applikation. Der Übertritt des Medikaments in das Blut findet verlangsamt statt, sodass die Exposition des Zytostatikums verlängert wird. Durch diese verlangsamte Resorption kommt es entsprechend nicht nur zu einer Verlängerung der hohen lokalen Exposition, sondern auch gleichzeitig zu einer Erniedrigung der systemischen Wirk-Spiegel. Gegenüber einer intravenösen Verabreichung ist dieser Applikationsmodus entsprechend mit niedrigeren Spitzenkonzentrationen und somit mit einer niedrigeren systemischen Nebenwirkungsrate verbunden.

Intraperitoneale Hyperthermie:

Potentielle Komplikationen durch intraperitoneale Hyperthermie umfassen Gewebsnekrosen mit dem Risiko für intestinale Fisteln oder Nahtinsuffizienz. Ein langsames Wiedereinsetzen der Darmfunktion wird häufig beobachtet; in diesen Fällen verlängert sich der Zeitraum der nasogastrischen Drainage und parenteralen Ernährung. Weiterhin ist eine thermotoxische Wirkung auf das Gehirn nicht auszuschließen.

Intraperitoneale Chemotherapie:

Spezielle unerwünschte Nebenwirkungen bei intraperitonealer Chemotherapie umfassen Beschwerden und Kurzatmigkeit infolge eines erhöhten abdominellen Druckes, Pankreatitis, wie Fieber, Schüttelfrost und ein hartes Abdomen bedingt durch eine chemische Peritonitis mit Überempfindlichkeit und Abdominalschmerz. Theoretisch besteht ein erhöhtes Risiko einer schlechteren Wundheilung oder eines Anastomosenbruchs, jedoch wurde praktisch keine erhöhte Häufigkeit beobachtet.

Die intraoperative intraperitoneale Chemotherapie hat außerdem eine Toxizität, die von den gewählten Medikamenten abhängig ist.

Cisplatin: Die dosislimitierende Nebenwirkung von CDDP liegt in der dosisabhängigen und kumulativen renalen Toxizität. Weitere toxische Wirkungen sind Ototoxizität, Myelosuppression, Übelkeit und Erbrechen, Haarausfall und periphere Neuropathie.

Mitomycin: Die Toxizität dieses Medikamentes liegt in Übelkeit und Erbrechen, Myelosuppression, die 3 bis 4 Wochen nach der Verabreichung einsetzt, Pneumonitis und Niereninsuffizienz. Bei intraperitonealer Verabreichung wurde MMC mit einer Vernarbung der Peritonealoberflächen in Verbindung gebracht. Eine spontane Fistelbildung wurde bei einigen Patienten beobachtet, jedoch sollte dies bei genauer Dosiszumessung vermeidbar sein. Die maximale Gesamtdosis für einen Patienten sollte 100 mg nicht überschreiten, um die Gefahr eines hämolytischen urämischen Syndroms zu vermeiden, das gewöhnlich eine fatale Komplikation darstellt.

Doxorubicin: Die häufigsten Nebenwirkungen von Dox sind Myelosuppression, Alopezie und gastrointestinale Symptome. Cardiotoxische Wirkungen hängen von der kumulativen Dosis und den Spitzenwerten der Plasmakonzentration ab. Eine intrakavitäre Anwendung in hoher Dosis wurde mit einer sklerosierenden Peritonitis in Zusammenhang gebracht. Die Verabreichung von Dox kann zu einem Radition-Recall-Phänomen führen. Dox ist ein ätzendes Medikament, das eine progressive Gewebsnekrose verursachen kann.

5-Fluorouracil: Die häufigste Nebenwirkung von 5-FU ist Myelosupression. Diese ist gewöhnlich von begrenzter Dauer, wobei die Dauer durch Gabe von Granulozyten stimulierenden Medikamenten verkürzt werden kann. Ein genetisch bedingter Enzymmangel, der einen verzögerten Metabolismus und Cardiotoxizität verursachen kann, ist sehr selten.

Paclitaxel: Als ungünstige Nebenwirkungen des perioperativen Einsatzes von Paclitaxel gelten langsame Wundheilung innerhalb des Abdomens und des Beckens aufgrund der hohen lokalen und regionalen Konzentration des Medikamentes über einen längeren Zeitraum. Neutropenie ist eine dosislimitierende Nebenwirkung bei intravenöser Gabe, jedoch wird eine Neutropenie bei intraperitonealer Anwendung nur selten festgestellt. Wiederholte intraperitoneale Anwendung über mehrere Monate hinweg kann zu einer peritonealen Entzündung und Fibrose führen, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion zurückgeführt werden. Eine solche allergische Reaktion wurde nach früh postoperativer intraperitonealer Anwendung nicht beobachtet.

Peritonektomie und Hypertherme Intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) – Erkenntnisse

Der Nutzen der kombinierten Zytoreduktion zusammen mit hyperthermer intraoperativer intraperitonealer Chemotherapie ist nicht nur auf einen kurativen Therapieansatz zu beschränken. Bei Patienten, die durch einen mutilierenden Aszites geschwächt sind, können die Zielsetzungen abgewandt werden. Hier kann ein weniger aggressives Behandlungskonzept zur Anwendung kommen, von dem die Patienten dennoch profitieren werden. Bei symptomatischen und progressivem malignen Aszites, der auf systemische Chemotherapie nicht anspricht, sollte eine solche Behandlung in Erwägung gezogen werden. Diese Patienten können durchaus einen Nutzen davon haben, selbst wenn weitere Fernmetastasen oder Lebermetastasen vorhanden sind. Auch Patienten mit isolierten Lokalrezidiven, die eine intestinale Obstruktion verursachen, können davon profitieren.

Jedoch werde nicht alle Patienten von einer solchen kombinierten Behandlung einer peritonealen Carcinomatose mit Zytoreduktion und intraperitonealer hyperthermer Chemotherapie profitieren. Einige Patienten mit intraperitonealer Ausbreitung des Tumors werden begleitend oder nachfolgend Fernmetastasen entwickeln. Bei diesen Patienten ist die Behandlung insofern palliativ als die Belastung durch einen mutilierenden Aszites oder eine progressive intestinale Obstruktion abgewendet werden kann. Für einen langfristigen positiven Erfolg eines solch kombinierten Therapieverfahrens ist es eminent wichtig, dass keine extraperitonealen Metastasen oder nur resektable Lebermetastasen vorliegen.

Fazit zu Peritonektomie und Hypertherme Intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC)

Eine Einstufung des Patienten mittels eines Peritonealkarzinose-Index erscheint sinnvoll, um dadurch Patienten auszuwählen, die mit größter Wahrscheinlichkeit von diesen Behandlungsmethoden profitieren. Ziel einer Resektion der befallenen Bereiche des Peritoneums mittels flächenhafter Abtragung des parietalen und viszeralen Peritoneums ist es, die Tumorlast möglichst auf mikroskopische Reste zu reduzieren. Wirkstoffe für die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie sind Mitomycin oder Cisplatin/Oxaliplatin im Falle von gastrointestinalen Tumoren sowie Cisplatin und Doxorubicin für Mesotheliome und Ovarialkarzinome. Die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie kann beim offenen oder geschlossenen Abdomen erfolgen. Patienten mit Adenokarzinomen können darüber hinaus frühzeitig postoperativ mit dem 5-Flourouracil intraperitoneal behandelt werden. Im Falle anderer Primärtumore erscheint die frühzeitige postoperative intraperitoneale Verabreichung von Paclitaxel sinnvoll.

Verwendete Quellen:

  1. Basisprotokoll für ein multimodales chirurgisches Therapiekonzept zur Behandlung von Patienten mit Peritonealcarcinose mittels Peritonektomie/Multivisze-ralresektion und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie. Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie
  2. http://www.onkochirurgie.de/index.html, konsultiert am 22.8.2010

Autor: Prof. Dr. med. Marc A. Reymond